ความเป็นมา
เป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าขนาดใหญ่แห่งหนึ่งในประเทศไทย ตั้งอยู่ในจังหวัดอุทัยธานี และมีพื้นที่ติดต่อกับเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรในพื้นที่จังหวัดตากและจังหวัดกาญจนบุรี ที่อยู่ทางทิศตะวันตก ถือเป็นหนึ่งในหัวใจหลักของผืนป่าตะวันตกของประเทศไทย และเป็นผืนป่าที่ยังคงความอุดมสมบูรณ์ที่สุดแห่งหนึ่งของภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้
เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้ง ขึ้นทะเบียนเป็นมรดกโลกทางธรรมชาติ โดยองค์การยูเนสโกเมื่อวันที่ 9 ธันวาคม พ.ศ. 2534 มีลักษณะเป็นผืนป่าที่มีความยาวจากเหนือจรดใต้วัดเป็นเส้นทางตรงมากกว่า 100 กิโลเมตร มีพื้นที่กว่า 1,737,587 ไร่ แต่ได้ผนวกรวมเพิ่มขึ้นอีก 2 ครั้ง จนขยายเป็นประมาณ 1,800,000 ไร่ หรือ 2,880 ตารางกิโลเมตร ในปัจจุบัน ทางเหนือติดกับอุทยานแห่งชาติแม่วงก์ ในพื้นที่จังหวัดนครสวรรค์ และเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าอุ้มผางรวมถึงเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวร ในจังหวัดตากและกาญจนบุรี และทิศใต้ติดกับอุทยานแห่งชาติเขื่อนศรีนครินทร์ จังหวัดกาญจนบุรี รวมถึงอุทยานแห่งชาติพุเตย จังหวัดสุพรรณบุรี มีเพียงพื้นที่ด้านทิศตะวันออกเท่านั้นที่อยู่ติดกับชุมชน 3 อำเภอ คือ อำเภอบ้านไร่, อำเภอลานสัก และอำเภอห้วยคต จังหวัดอุทัยธานี
เดิมทีเป็นผืนป่าที่ได้รับสัมปทานให้ตัดไม้ แต่กลับไม่เคยถูกบุกรุก จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2508 จึงเริ่มมีการสำรวจทางวิชาการอย่างจริงจัง และได้รับการประกาศให้เป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าเมื่อปี พ.ศ. 2515 เป็นเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าลำดับที่ 5 ของไทย ลักษณะภูมิประเทศมีทั้งทิวเขาและที่ราบ โดยเป็นแนวเขาของทิวเขาถนนธงชัยและตอนเหนือของทิวเขาตะนาวศรี มีความหลากหลายทั้งภูมิประเทศ, ภูมิอากาศ และความชื้น อันเป็นที่มาของความหลากหลายทางชีวภาพ จนกล่าวได้ว่าที่นี่มีป่าเกือบทุกประเภท ยกเว้นป่าชายเลนและป่าชายหาด หรือป่าพรุน้ำจืด เท่านั้น โดยเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้งถือเป็นพื้นที่เงาฝน เนื่องจากเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรที่อยู่ทิศตะวันตกเป็นพื้นที่ ๆ สูงกว่าระดับน้ำทะเล ดังนั้นเมื่อฝนมาปะทะที่ด้านทิศตะวันตกรวมถึงตะวันตกเฉียงใต้ก็จะตกที่เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าทุ่งใหญ่นเรศวรโดยข้ามเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้งไป จึงทำให้ป่าที่นี่ส่วนใหญ่ไม่ใช่ป่าดิบ แต่เป็นป่าเบญจพรรณ โดยเฉพาะป่าไผ่
เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้ง ยังเป็นต้นน้ำของแหล่งน้ำสำคัญ 3 สาย คือ ลำน้ำทับเสลา ซึ่งไหลลงสู่อ่างเก็บน้ำทับเสลา และไหลลงสู่แม่น้ำสะแกกรังจนกระทั่งลงสู่แม่น้ำเจ้าพระยา, ลำน้ำห้วยขาแข้งไหลลงสู่เขื่อนศรีนครินทร์ และลำน้ำแม่กลอง–อุ้มผาง ที่ไหลจากจังหวัดกาญจนบุรีและตาก ซึ่งเป็นแหล่งสำคัญในการผลิตไฟฟ้ารวมถึงน้ำประปาในภาคตะวันตกและกรุงเทพมหานคร
ความหลากหลายทางชีวภาพของเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้ง เป็นแหล่งที่อยู่อาศัยสำคัญของสัตว์ป่าหายากหลายชนิด บางชนิดอยู่ในสถานะใกล้สูญพันธุ์ เช่น สมเสร็จ, เก้งหม้อ, เลียงผา, กระทิง, วัวแดง, ควายป่า ซึ่งเป็นแหล่งที่อยู่ทางธรรมชาติแห่งสุดท้ายแล้วในประเทศไทย อีกทั้งยังเป็นแหล่งอาศัยของเสือโคร่ง ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศไทย และได้แพร่ขยายไปยังพื้นที่ป่าใกล้เคียงกันด้วย จากการศึกษาพบว่ามีประมาณ 70–80 ตัว จากปริมาณทั้งหมดที่มีในธรรมชาติในประเทศไทย 250–300 ตัว โดยเฉพาะที่เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้งนี้จะมีสัตว์ป่าที่เป็นจุดสนใจของนักท่องเที่ยวที่นิยมการเที่ยวแบบผจญภัยหรือนักถ่ายภาพธรรมชาติอยู่ทั้งสิ้น 7 ชนิด เรียกกันว่า "ผู้ยิ่งใหญ่ทั้ง 7" (Big 7) ได้แก่ ช้าง, เสือโคร่ง, เสือดาว, ควายป่า, วัวแดง, กระทิง และสมเสร็จ